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Analytische Studien

Analytische Studien untersuchen die Assoziation zwischen der Exposition gegenüber einem bestimmten Faktor und dem Zustand einer Gruppe exponierter Subjekte. Die Exposition muss quantifizierbar sein. Für eine sinnvolle Aussage braucht es ein Bezugssystem; analytische Studien benötigen deshalb mindestens zwei Gruppen, die miteinander verglichen werden können. Voraussetzung für den Vergleich des Zustandes der Gruppen nach der Exposition ist eine geeignete, definierte Messgrösse als Outcome.

 

Cohort Study

Synonyme: Follow-up Study, Longitudinal Study, Kohortenstudie, Längsschnitt-Studie, Inzidenz-Studie

Kohortenstudien sind beobachtende Studien; die Untersucher greifen selbst nicht in das Geschehen ein. Das Wort "Kohorte" stammt aus dem alten Rom, wo es eine Division von Soldaten bezeichnete. In der Epidemiologie versteht man unter Kohorte eine Personengruppe mit vergleichbaren Startbedingungen, z.B. gleiche Arbeitsbedingungen oder gleiches Alter. Im einfachsten Fall wird die Kohorte so gewählt, dass sich deren Mitglieder in eine Gruppen der exponierten und eine Gruppe der nicht exponierten Teilnehmer einteilen lassen. Beide Gruppen werden über eine definierte Zeitdauer beobachtet. Nehmen wir an, dass ein Risikofaktor untersucht wird, bietet sich die Häufigkeit von Neuerkrankungen als Outcome an. Eine vermehrte Häufigkeiten von Neuerkrankungen in der exponierten Gruppe spricht für einen Zusammenhang zwischen Exposition und Erkrankung.

Kohortenstudien gehen in ihrem Ablauf immer mit der Zeitachse: Zu einem bestimmten Zeitpunkt wird eine Kohorte definiert, anschliessend erfolgt die zu untersuchende Exposition, nach der Exposition werden Studien und Kontrollgruppen verglichen.

Schematischer Aufbau einer Cohort Study.

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1.1. Prospective Cohort Study

Zur Abgrenzung gegenüber der historischen Kohortenstudie wird für Studien, die in der Zukunft stattfinden, gerne der Begriff „Prospektive Kohortenstudie“ verwendet, oft wird aber auch lediglich von einer Kohortenstudie gesprochen.

Für eine prospektive Kohortenstudie werden die Teilnehmer unter denjenigen Personen ausgesucht, bei denen ein bestimmtes zu untersuchendes Ereignis noch nicht eingetreten ist. Je nach Fragestellung kann es sich um eine Stichprobe aus der allgemeinen Bevölkerung handeln oder aus einer speziellen Risikogruppe. Zu Beginn und während der Beobachtungszeit wird untersucht, welche Personen dem zu untersuchenden Faktor ausgesetzt sind. Durch Vergleich des vorher definierten Outcome zwischen beiden Gruppen kann der Effekt des Faktors auf den Outcome quantifiziert werden.

 

1.2. Historical Cohort Study

Synonym: Retrospective Cohort Study, Historische Kohortenstudie, Retrospektive Kohortenstudie

Die Studienanordnung einer historischen Kohortenstudie ist grundsätzlich die gleiche wie bei der prospektiven Kohortenstudie. Kohortenbildung, Exposition und Messung des Outcomes befinden sich immer noch aufeinanderfolgend auf der Zeitachse; sie haben aber alle in der Vergangenheit stattgefunden. Man spricht aus diesem Grund von einer historischen Kohortenstudie. Historischen Kohortenstudien werden häufig mit den Daten früherer Kohortenstudien mit anderer Zielsetzung durchgeführt und sind deshalb kostengünstiger und weniger zeitaufwendig als prospektive Kohortenstudien. Nachteilig ist die fehlende Kontrolle über Art und Qualität der durchgeführten Messungen. Unter Umständen stehen auch nicht alle interessierenden Daten zur Verfügung.

Beispiel: Historical Cohor Study  Link

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Vorteile der Cohort Study

Kohortenstudien eignen sich gut, um die Häufigkeit des Auftretens einer Krankheit oder deren Veränderung (z.B. Schweregrad, Sterblichkeit etc.) unter bestimmten Bedingungen zu untersuchen. Aus den Häufigkeiten lassen sich die individuellen Risiken von Mitgliedern bestimmter Bevölkerungsgruppen ableiten. Durch die Versuchsanordnung ist die zeitliche Abfolge der Ereignisse klar festgelegt, was Hinweise auf eine mögliche Kausalität geben kann.

Die Kohortenstudie erlaubt nicht nur die Untersuchung eines einzigen, sondern einer ganzen Reihe von verschiedenen Outcomes.

 

Nachteile der Cohort Study

Nachteilig bei der prospektiven Kohortenstudie sind der hohe Aufwand, die hohen Kosten und vor allem die Sicherung der langfristigen Teilnahmebereitschaft bei den Probanden Oft ist aufgrund der langen Zeitdauer die Konstanz der Untersuchungsbedingungen nicht gegeben. So können sich beispielsweise durch die Einführung neuer Klassifikationssysteme (z.B. ICD-11) die Gruppenzuordnung innerhalb einer Kohorte in "erkrankt vs. "gesund" während des Untersuchungszeitraumes ändern. Die daraus resultierende Verzerrung wird Misclassification Bias genannt.

Bei seltenen Outcomes sind Kohortenstudien ineffizient, weil für eine vernünftige statistische Auswertung sehr grosse Kohorten nötig werden.

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Speziell zu beachten

Es kann vorkommen, dass sich einzelne interessierende Variablen während der Studiendauer ändern. In diesem Fall genügt eine einzelne Messung zu Beginn der Studie nicht; die Messungen müssen während des Studienverlaufs wiederholt werden.

Aus der Notwendigkeit, alle Studienteilnehmer über längere Zeit beobachten zu müssen, resultiert eine Gefahr für Bias: In der Regel werden eine gewisse Anzahl exponierter und nicht-exponierter Personen am Ende der Studie aus verschiedenen Gründen für die Beobachtung nicht mehr zur Verfügung stehen. Kohortenverluste von über 30-40% lassen ernsthafte Zweifel an der internen Validität einer Studie aufkommen, da Kohortenveluste oft nicht zufällig auf die Studiengruppen verteilt sind, sondern ein systematisches Muster zeigen. Die dadurch bedingte Verzerrung der Resultate heisst Attrition Bias. Kohortenverluste müssen deshalb möglichst gering gehalten werden. Dazu gibt es verschiedene Strategien: Beispielsweise sollen Personen, die zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie einen Umzug in eine andere Region planen oder die für Nachuntersuchungen ungeeignet sind, schon im Vornherein ausgeschlossen werden. Zudem sollen ausführliche Angaben über die teilnehmenden Personen erfasst werden, um ein Auffinden auch in der Zukunft zu ermöglichen. Bei Probanden, die für die Nachuntersuchungen nicht mehr verfügbar sind, können die benötigten Angaben in gewissen Fällen durch die Befragung von Angehörigen bzw. Nahestehenden gewonnen werden. Durch Recherchen über Postbüros und bei den Sterberegistern können die Todesfälle eruiert werden.

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Case Control Study

Synonym: Retrospective Study, Fall-Kontroll-Studie

Im Gegensatz zur Kohortenstudie ist der Blick bei der Fall-Kontroll-Studie nach rückwärts gerichtet: Ausgangspunkt für die Untersuchung sind die Fälle (z. B. Erkrankte), die mit den Kontrollen (Nicht-Erkrankte) verglichen werden: Untersucht wird, wie sich Fälle und Kontrollen hinsichtlich Exposition in der Vergangenheit unterscheiden. Die Fall-Kontroll-Studie wird deshalb oft auch als retrospektive Studie bezeichnet.

 

Schematischer Aufbau einer Fall-Kontroll-Studie

Für seltene Krankheiten wären sowohl Kohorten- als auch Querschnittstudien aufgrund der benötigten grossen Studienpopulation kostspielig und ineffizient. Fall-Kontroll-Studien bilden hier eine geeignete Alternative. Das Ziel von Studien dieses Typs besteht darin, diejenigen (Risiko-)Faktoren zu identifizieren, die wahrscheinlich zum Auftreten einer bestimmten Krankheit beigetragen haben. Oft ist eine Fall-Kontroll-Studie die einzige Möglichkeit, einen Zusammenhang zwischen einem Risikofaktor und dem daraus resultierenden Gesundheitsproblem nachzuweisen. Nebst seltenen Krankheiten gilt dies insbesondere auch für Krankheiten mit langer Latenz zwischen Risiko-Exposition und klinischer Manifestation.

Beispiel: Case Controll Study  Link

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Vorteile der Case Control Study

Für Ereignisse, die selten sind und/oder eine lange Latenzzeit haben, sind Fall-Kontroll-Studien bedeutend effizienter als Kohortenstudien; oft sind sie sogar der einzig gangbare Weg. Sie sind auch ein wichtiges Instrument zur Untersuchung der Ursache von plötzlichen Krankheitsausbrüchen. Fall-Kontroll-Studien sind nicht sehr aufwendig und deshalb kostengünstig. Zudem benötigen sie wenig Zeit. In der gleichen Studie können mehrere Faktoren untersucht werden.

 

Nachteile der Case Control Study

Der Informationsgewinn aus Fall-Kontroll-Studien ist beschränkt. So können z.B keine Prävalenz- und Inzidenz-Schätzungen ermittelt werden, weil das Verhältnis von Fällen zu Kontrollen durch die Anzahl Personen, die in die Studie eingeschlossen werden, bestimmt wird und nicht durch die Häufigkeit der Fälle in der Bevölkerung. Mit einer Fall-Kontroll-Studie kann jeweils nur ein einziger Outcome untersucht werden.

Bei der Erfassung der Risikofaktoren sind medizinische Dossiers und Interviews mit Patienten und Angehörigen die Hauptquelle der Information. Eine ungenaue Erinnerung der Studienteilnehmer kann zu einer Verzerrung führen; diese wird Recall Bias genannt.

 

Speziell zu beachten

Etwas vom Schwierigsten bei Fall-Kontroll-Studien stellt die Auswahl geeigneter Kontrollen dar: Die Kontrollen müssen so ausgewählt werden, dass sie möglichst die gleiche Population repräsentieren wie diejenige, aus der die Fälle stammen. Auf keinen Fall darf die Auswahl der Kontrollen bereits die Häufigkeit des zu untersuchenden Faktors beeinflussen. In der Praxis ist es schwierig, dies mit Sicherheit zu garantieren.

Beispiel: Zusammenstellung der Kontrollgruppen  Link

Die Aussagekraft einer Fall-Kontroll-Studie kann durch mehrere, von einander verschiedenen Kotrollgruppen verbessert werden Ein konsistentes Ergebnis bezüglich der verschiedenen Kontrollgruppen spricht für einen reellen Zusammenhang.

Matching ist eine gute Methode um sicherzustellen, dass Fälle und Kontrollen hinsichtlich der wichtigsten Faktoren vergleichbar sind: Beim Matching wird für jeden untersuchten Fall eine Kontrolle ausgewählt, die hinsichtlich definierter, als relevant betrachteten Eigenschaften vergleichbar ist. Beispiele solcher Eigenschaften sind Alter und Geschlecht, welche oft in Zusammenhang mit anderen Risikofaktoren und Krankheiten stehen und die Studienresultate beeinflussen können. Auf jeden Fall müssen die bei der Bildung der Kontrollgruppe befolgte Strategie so wie die für das Matching berücksichtigten Eigenschaften genau dokumentiert sein.

 

Randomised Controlled Trial (RCT)

Synonym: Randomised Controlled Clinical Trial, Randomisierte kontrollierte klinische Studie

Im Gegensatz zu den bisher besprochenen Studientypen ist die randomisierte kontrollierte Studie ein Experiment, mit dem die Effektivität einer bestimmten Intervention untersucht werden soll. Im einfachsten Fall bildet der Untersucher zwei Gruppen: Bei der Interventionsgruppe wird die zu untersuchende Intervention durchgeführt; bei der Kontrollgruppe unterbleibt sie. Damit ist die randomisierte kontrollierte Studie von ihrer Anlage her der prospektiven Kohortenstudie verwandt, es besteht jedoch folgender Unterschied: Bei der Kohortenstudie sind die Zusammensetzung von Studien- und Kontrollgruppe davon abhängig, welche Individuen gegenüber dem zu untersuchenden Faktor exponiert bzw. nicht exponiert sind. Bei der randomisierten kontrollierten Studie ist es hingegen möglich, Studien- und Kontrollgruppe vor der Intervention hinsichtlich einer optimalen Vergleichbarkeit zusammenzustellen.

Eine vollkommene Vergleichbarkeit wäre dann gegeben, wenn sämtliche potentiell relevanten Eigenschaften von Individuen - selbst wenn sie im einzelnen nicht bekannt sind - auf beide Gruppen gleichmässig verteilt sind. Idealerweise wäre dies dann gegeben, wenn eine unendlich grosse Stichprobe nach dem Zufallsprinzip auf die Interventions- und Kontrollgruppe verteilt würde. Die randomisierte kontrollierte Studie basiert auf diesem Prinzip, auch wenn in der Praxis das Ziel der vollkommenen Vergleichbarkeit von Interventions- und Kontrollgruppe aufgrund von nur endlich grossen Stichproben nur näherungsweise erreicht wird.

 

Zum Begriff des Randomised Controlled Trial

Randomised" heisst, dass die Zuordnung der Teilnehmer zu Interventions- und Kontrollgruppe(n) zufällig erfolgt; von "controlled" spricht man, weil es eine (oder mehrere) Vergleichsgruppe(n) gibt. Mit dem Wort "trial" wird auf das interventionelle Design hingewiesen. Da sich dieses Design vor allem (jedoch nicht ausschliesslich) bei klinischen Studien etabliert hat, wird auch gerne von Randomised Controlled Clinical Trial (RCCT) gesprochen. Schliesslich haben sich auch die Abkürzungen Randomised Clinical Trial und Randomised Trial für diese Studienart eingebürgert.

 

Schematischer Aufbau einer RCT

 

Randomised Controlled Trial (Beispiel)

Um die Teilnehmerinnen einer Ernährungsstudie zu bewegen, die diätetischen Ziele der Studie gut zu erfüllen, wurde ein Interventionsprogramm eingesetzt, das auf Motivationsgesprächen basierte. Die Wirksamkeit dieses Programms wurde in einer randomisierten kontrollierten Studie evaluiert. 175 Teilnehmerinnen wurden in eine Interventions- bzw Kontrollgruppe randomisiert. In der Interventionsgruppe wurden die Frauen zusätzlich zur üblichen Einführung in die Ernährungsmodifikation noch von einer Ernährungsberaterin in drei Gesprächen individuell motiviert, während die Kontrollgruppe allein die übliche diätetische Einführung erhielt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Teilnehmerinnen der Interventionsgruppe ihre Nahrungsfettaufnahme mehr senkten als die Kontrollgruppe. Die Autoren schliessen, dass individuelle Gespräche eine wirksamer Weg darstellen, um die Motivation für Veränderungen zu erhöhen.

Quelle: Wen D. et al. Results of an adjunct dietary intervention program in the Women's Health Initiative. J Am Diet Assoc 2002;102(11):1631-7.

 

Vorteile des Randomised Controlled Trial

Die Randomisierung ist der einzige bekannte Weg, um Bias aufgrund nicht bekannter Unterschiede zwischen Interventions- und Kontrollgruppen zu vermeiden. Bei korrekter Durchführung und entsprechend grosser Studienpopulation ist es möglich, auch kleine Effekte nachzuweisen.

 

Nachteile des Randomised Controlled Trial

Hauptproblem der randomisierten kontrollierten Studie ist, dass sie immer dann nicht anwendbar ist, wenn aus ethischen Gründen keine experimentellen Studien durchgeführt werden können.

Hinzu kommt, dass Patienten, die an einer randomisierten Studie teilnehmen und damit einverstanden sind, dass sie nach dem Zufallsprinzip entweder das Medikament oder ein Placebo erhalten, mitunter nicht ganz repräsentativ für durchschnittliche Patienten sind.

 

Speziell zu beachten

Vor Beginn der Intervention sollten sowohl für die Interventions- als auch für die Kontrollgruppe die sogenannten Baseline Characteristics bestimmt werden. Baseline Characteristics sind eine Zusammenstellung wichtiger Messgrössen vor Beginn der Intervention. Sie sollen nicht nur die Anfangswerte der interessierenden Outcomes umfassen, sondern auch Auskunft geben über weitere für die Studie relevante Eigenschaften der Studienteilnehmer.

Baseline Characteristics ermöglichen es abzuschätzen, inwiefern die Randomisierung das Ziel der bestmöglichen Vergleichbarkeit von Studien- und Kontrollgruppe erreicht hat. Gleichzeitig geben sie auch Auskunft über die der Studie zugrundeliegende Population. Dies ist wichtig zur Beurteilung der externen Validität.

 

Durchführung einer RCT

Der Randomised Controlled Trial stellt methodisch zwar den Goldstandard dar; für viele Public Health Fragen steht die Methode jedoch nicht zur Verfügung: beispielsweise in der Umweltepidemiologie wo Interventionsstudien mit potentiell schädlichen Expositionen aus ethischen Gründen nicht vertretbar sind. Trotzdem soll auf die wichtigsten Aspekte der Durchführung von Randomized Controlled Trials kurz eingegangen werden:

Randomisierung
Ihren Zweck der bestmöglichen Vermeidung von Bias erfüllt der Randomised Controlled Trial nur bei korrekter Randomisierung: Die Zuordnung der Studienteilnehmer zur Interventions- oder Kontrollgruppe muss streng nach dem Zufallsprinzip erfolgen. Es ist entscheidend, dass dies korrekt durchgeführt wird. Häufig wird dafür eine Zufallszahlentabelle erstellt oder es werden mit dem Computer Zufallszahlen generiert.

Concealement of Allocation
Wenn die individuelle Zuordnung der Studienteilnehmer zur Interventions- bzw. Kontrollgruppe bekannt ist, besteht die Gefahr, dass diese nachträglich verändert wird. Vermeiden lässt sich dies durch eine externe Randomisierung: Die Instanz, welche das Zuordnungsschema erstellt, ist nicht identisch mit derjenigen, welche die Zuordnung der Patienten vornimmt. Letztere erhält auch keine Information, welche der Studiengruppen die Kontroll- und welche die Interventionsgruppe darstellt. Die Geheimhaltung der Zuordnung wird Concealment of Allocation genannt und ist eine unabdingbare Voraussetzung für eine korrekte Randomisierung.

Die Baselineerhebung liefert wertvolle Hinweise zum Gelingen der Randomisierung, da sie Auskunft über die Vergleichbarkeit der Gruppen vor Beginn der Studie gibt. Die Differenz hinsichtlich der Merkmale zwischen den Gruppen sollte nicht höher sein, als aufgrund des Zufalls zu erwarten ist. Die statistische Signifikanz der Abweichung wird mit dem P-Wert angegeben. Ein P-Wert über dem Signifikanz-Niveau (meist 0.05) muss als Hinweis auf einen technischen Fehler im Randomisierungsprozess betrachtet werden.

Verblindung
Mit der Randomisierung wird allein der Einfluss eines Selection Bias eliminiert, es schützt hingegen nicht vor Bias, der während der Studiendurchführung entsteht.

Um eine Beeinflussung des Behandlungseffekts durch den sogenannten Plazeboeffekt zu vermeiden, ist es ratsam, die Teilnehmer nicht darüber zu informieren, ob sie der Interventions- oder der Kontrollgruppe zugeteilt sind: Eine Behandlung kann dramatische Effekte haben, auch wenn die verabreichte Substanz oder Massnahme inaktiv ist. Der Placeboeffekt ist auf Suggestion oder auch Änderungen der sozialen Situation (z.B. Zuwendung durch die Behandelnden) zurückzuführen. Der Effekt wird verstärkt durch die Erwartung, dass eine Behandlung gewinnbringend ist. Um falsche Schlussfolgerungen zu vermeiden, sollte daher die Kontrollgruppe nicht ohne Intervention gelassen werden, sondern ein Plazebo oder eine Standard-Intervention erhalten.

Als Schutz vor dem Plazeboeffekt genügt jedoch die Verblindung der Probanden nicht. Das an der Studie beteiligte Personal kann den Plazeboeffekt durch Suggestion und unterschiedliche Betreuung verstärken, wenn ihnen der Interventions-Status bekannt ist.

Besonders wichtig ist die Verblindung derjenigen, welche die Outcomes erheben (Outcome Assessor). Insbesondere dann, wenn subjektive Beurteilungen notwendig sind, kann das Wissen um den Interventionsstatus die Beurteilung bewusst oder unbewusst beeinflussen.

Wenn immer möglich ist deshalb eine Verblindung aller an der Studie beteiligten Personen anzustreben. In vielen Fällen (z. B. bei operativen Eingriffen) ist jedoch eine Verblindung der Therapeuten nicht möglich. Fast immer aber ist eine Verblindung der Outcome Assessor realisierbar. Wurde dies in einer Studie nicht gemacht, müssen die Studienresultate äusserst kritisch hinterfragt werden.

 

Intention-to-treat-Prinzip

Die Analyse eines RCT soll nach dem Intention-to-treat-Prinzip durchgeführt werden. Intention-to-treat-Analyse heisst, dass die teilnehmenden Personen für die Auswertung in derjenigen Gruppe bleiben, welcher sie ursprünglich bei der Randomisierung zugeteilt wurden; dies unabhängig davon, ob sie die entsprechende Intervention tatsächlich erhielten. Beispielsweise darf ein Patient aus der Interventionsgruppe, welcher aus irgendwelchen Gründen seine Medikament nicht einnahm nicht der Kontrollgruppe zugerechnet werden. Eine solche Umteilung würde einer nachträglichen Veränderung der Randomisierung gleichkommen; damit wäre die Zuteilung der Probanden nicht mehr zufällig.

 

Nicht randomisierte kontrollierte Studien

Studien, die den Effekt einer bestimmten Intervention mit einer Kontrollgruppe vergleichen, können natürlich auch ohne Randomisierung durchgeführt werden. Als Kontrollgruppe werden etwa Daten von früheren Fällen (sogenannte historische Kontrolle) beigezogen oder es wird willkürlich eine Gruppe zusammengestellt. Alle Studien mit nicht zufälliger Zuteilung der Teilnehmer in die Interventions- und Kontrollgruppe(n) haben im Vergleich zur RCT jedoch ein höheres Bias Risiko.

 

Cross Over Design

Um auch die letzten Unzulänglichkeiten in der Vergleichbarkeit der Interventions- und Kontrollgruppe(n) zu eliminieren, sehen gewisse Studien ein Cross Over Design vor: Im Verlauf der Studien werden die Intervention(en) bzw. Nicht-Intervention zwischen den einzelnen Gruppen nach einer bestimmten Zeit vertauscht. Das Cross Over Design setzt jedoch zwei Bedingungen voraus: 1) Im Verlauf der Studie dürfen in keiner der Gruppen relevante Veränderungen vorkommen. 2) Keine der Interventionen darf die nachfolgende Phase in irgend einer Weise beeinflussen.

 

Vorher- / Nachher Design

Ein u. a. bei chirurgischen Studien verbreitetes Studiendesign beruht auf dem Vergleich definierter Messgrössen vor und nach der Intervention. Die Methodik ist auf den ersten Blick überzeugend: Sie beruht auf der Annahme, dass ein Individuum keinem anderen Individuum ähnlicher sein kann als sich selbst und verwendet deshalb jeden Studienteilnehmer als seine eigene Kontrolle. In der Praxis ist dieses Vorgehen jedoch anfällig für Verzerrungen, da sich viele Messgrössen im Verlauf einer Studie intraindividuell spontan verändern. Deshalb steht nach der Intervention nicht fest, wie ein bestimmter Outcome ohne Intervention gewesen wäre.

Vorher- / Nachher Design (Beispiel)

Als Beispie für ein problematisches Vorher- / Nachher Design sei die Werbung für Schmerztherapien von gewissen Naturheilpraktikern erwähnt: Bei unbekanntem Spontanverlauf ist häufig unklar, ob es dem Patienten wegen oder trotz der "Therapie" besser geht.


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